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Profesor: Juan Jose Borrego

Autor: Antonio Gambero

Idioma: Castellano

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2 BIOSÍNTESIS DEL PEPTIDOGLUCANO DE MUREÍNA Consta de 4 etapas: 1. Síntesis de precursores solubles en el citoplasma. 2. Estos precursores son transferidos a un transportador lipídico situado en la membrana citoplásmica (un poliisoprenol fosfatado llamado undecaprenil-fosfato), donde se forman las unidades disacarídicas con el pentapéptido. 3. Las unidades disacarídicas se polimerizan en cadenas lineales fuera de la membrana, pero aún unidas al undecaprenil-fosfato de la membrana. 4. Unión del polímero lineal así formado al peptidoglucano preexistente en la pared celular, por entrecruzamiento de (al menos) parte de sus péptidos respectivos. A estas etapas hay que añadir una fase adicional de regeneración del transportador lipídico, una vez que ha cumplido su misión, para que pueda ser operativo en un nuevo ciclo de síntesis. Veamos, pues, en más detalle, cómo ocurre este interesante proceso: [pic] Fase 1:. Los monosacáridos que luego van a constituir la unidad disacarídica repetitiva del esqueleto del peptidoglucano (NAM y NAG) se activan al unirse a uridín difosfato (UDP). (En general, los monosacáridos que han de incorporarse a polímeros de pared celular bacteriana se activan mediante su unión con nucleósidos-fosfato.) Por lo tanto, en esta fase se sintetizan por separado: |[|NAG-UDP | |p| | |i| | |c| | |]| | |[|NAM-UDP | |p| | |i| | |c| | |]| | Luego se va produciendo la adición secuencial y ordenada de los distintos aminoácidos al NAM (en reacciones que requieren energía e iones Mn++): 1. L-ala 2. D-glu 3. m-DAP (u otro diaminoácido; p. ej. L-lys en Staphylococcus aureus) 4. D-ala-D-ala Observar que no se produce un tetrapéptido, sino un pentapétido. El último paso de adición de aminoácidos es la unión del dipéptido D-alanil-D-alanina, que se ha sintetizado en dos fases: |[|una racemasa convierte la L-ala a D-ala; | |p| | |i| | |c| | |]| | |[|creación de enlace peptídico entre dos D-ala. | |p| | |i| | |c| | |]| | Fase 2: El UDP-NAM-pentapéptido se transfiere ahora a un transportador de membrana, llamado undecaprenil-fosfato (que abreviaremos como Lip-P), en una reacción catalizada por una translocasa específica. El undecaprenil-fosfato es un poliisoprenoide de 55 átomos de C (C55, derivado de la repetición 11 veces de la unidad isoprenoide, con un fosfato terminal). Se le conoce también con el nombre de bactoprenol, pero hoy se sabe que no es exclusivo de bacterias. El bactoprenol permite el transporte y ensamblaje de sustancias que, como los azúcares, son hidrofílicas, y no podrían pasar por sí mismas la barrera hidrofóbica de la membrana. Una vez que el NAM-pentapétido está unido al undecaprenil (por medio de pirofosfato), una transferasa transfiere a éste la NAG desde el UDP-NAG. Se genera pues el enlace ß(1?4) entre NAG y NAM. Por lo tanto, se obtiene: Lip-P-P-NAM(pentapéptido)-NAG. En esta situación es cuando se producen la modificaciones que ya estudiamos en la estructura básica del PG. Por ejemplo: enStaphylococcus aureus el grupo -COOH del D-glutámico en posición (2) es amidado (pasa a --CO-NH2. Por otro lado, se introducen los puentes peptídicos, que en el caso de esta bacteria consisten en una pentaglicina, que se une al grupo amino terminal de la L-Lys en posición (3). Tanto la traslocasa como la transferasa está localizadas en el lado citoplásmico de la membrana, de modo que el precursor Lip-P-P- NAM(pentapéptido)-NAG, en este momento está "colgando" hacia el citoplasma, anclado a la lámina interna de la membrana a través de bactoprenol. Fase 3: Polimerización de varias unidades disacarídicas: Ahora el bactoprenol "se da la vuelta" en la membrana (una especie de flip-flop desde la capa interna hasta la externa), de modo que logra que el precursor resultante de la fase 2 quede expuesto hacia el medio acuoso exterior a la membrana. Entonces tiene lugar la polimerización de varias unidades disacarídicas: ello se logra en una reacción detransglucosidación. Consiste en la unión de cada unidad disacarídica (con su pentapéptido) unida a su respectivo Lip-P-P, con el extremo libre (reductor) de una cadena preexistente que a su vez está unida a otra molécula de Lip-P-P. En el proceso se libera uno de los Lip-P-P (o sea, el undecaprenil, pero en forma pirofosforilada). Sobre este Lip-P-P actúa una fosfatasa específica, que elimina el fosfato terminal, regenerándose el undecaprenil-fosfato, que queda dispuesto para otro ciclo como el descrito. Fase 4: El polímero surgido de la fase anterior es una cadena lineal de PG sin entrecruzar, y unido aún al transportador lipídico de membrana. Ahora este polímero naciente (con sus pentapéptidos) reacciona, por transpeptidación, con un PG aceptor preexistente. En esta reacción se ven implicados el grupo C=O de la D-ala (4) del PG naciente y el grupo -NH2 libre del diaminoácido (3) del PG aceptor (o del último aminoácido del puente peptídico). Esto es lo mismo que decir que el enlace peptídico entre D-ala (4) y D-ala (5) del PG naciente se ve sustituido por otro enlace peptídico, entre dicha D-ala (4) y el diaminoácido del PG naciente. [pic] La energía para esta reacción la suministra la hidrólisis concomitante del enlace peptídico entre las dos D-ala terminales. Es decir, en cada reacción de transpeptidación se libera una D-ala, correspondiente a la que ocupaba la posición (5). Ya dijimos en el capítulo anterior que no todos los tetrapéptidos participan en entrecruzamientos. Las D-ala terminales (en 5) de los péptidos no implicados en tales entrecruzamientos son eliminadas por una enzima llamada D-D-carboxipeptidasa. Esta enzima explica no sólo que en el PG maduro existan tetrapéptidos (y no los pentapéptidos originales), sino también la existencia de tripéptidos. Muchas bacterias controlan el grado de entrecruzamiento de su PG maduro. Incluso algunas pueden eliminar totalmente muchos de los péptidos originalmente unidos al NAM, mediante enzimas conocidas genéricamente con el nombre de autolisinas. Así por ejemplo,Micrococcus luteus -un coco Gram-positivo- merced a su actividad NAM-L-ala-amidasa, presenta un PG que no está entrecruzado en un 50-70%. Antibióticos que actúan a nivel de la biosíntesis de peptidoglucano: Estos antibióticos tienen un efecto bactericida sobre bacterias en crecimiento. Ello se debe a que, al inhibir determinados pasos del ciclo de síntesis y ensamblaje del PG, provocan la acumulación de precursores de dicho PG, lo que a su vez desencadena la activación de las autolisinas de la bacteria, que degradan el PG y que finalmente provoca la lisis celular (en medios hipotónicos), por entrada masiva de agua a la célula. 1. Fosfomicina: actúa inhibiendo la formación del 3-O-D-lactil-éter de la NAG (o sea, del NAM). Parece ser que la base molecular estriba en la semejanza estructural entre el este antibiótico y el PEP (es decir, la fosfomicina es análogo estructural del PEP, lo que lleva a la inactivación de la enzima correspondiente a esta reacción). 2. Cicloserina: Se comporta como análogo estructural de la D-alanina, por lo que inhibe la actuación de la racemasa que convierte la L-ala a D- ala, así como de la reacción de unión de dos D-ala. 3. Tunicamicina: inhibe la traslocasa que cede el NAM unido hasta entonces al UDP y lo pasa al bactoprenol (fase 2ª). 4. Vancomicina y ristocetina: inhiben la segunda transglucosidación (fase 3ª), es decir, la unión de diversas unidades disacarídicas. 5. Bacitracina: se une al undecaprenol-pirofosfato, bloqueando su desfosforilación, e impidiendo por lo tanto, la regeneración del transportador de membrana. 6. Antibióticos ß-lactámicos (p. ej.: penicilinas, cefalosporinas): inhiben la reacción de entrecruzamiento por transpeptidación.(Estudiaremos su mecanismo de acción en más detalle en el capítulo 20 sobre Quimioterápicos y Antibióticos).

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