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sintesis de acidos grasos

bioquimica - Química UAM

Profesor: No especificado

Autor: kowalskijavi

Idioma: Castellano

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Síntesis de Novo TEMARIO 1. 2. 3. DIGESTIÓN. ABSORCIÓN CATABOLISMO: A. Metabolismo del glicerol. . -Oxidación de Ácidos Grasos: i. Saturados. ii. Insaturados cis y trans. C. Cetogénesis. ANABOLISMO: A. Biosíntesis de Ácidos Grasos: I. Saturados (síntesis de Novo) II. Elongación de Ácidos Grasos. III. Biosíntesis de Ácidos Grasos insaturados. 4. 5. Biosíntesis de Eicosanoides. 6. Biosíntesis de Colesterol 2 Una gran proporción de los ácidos grasos que requieren los organismos son adquiridos en la dieta. Los glúcidos y las proteínas consumidos con exceso en la dieta pueden ser convertidos a ácidos grasos y almacenados como triacil-gliceroles. En el adulto humano, la síntesis de ácidos grasos se realiza fundamentalmente en el hígado, en la glándula mamaria, y en menor cantidad en el tejido adiposo. El proceso radica en la incorporación de grupos de dos carbonos a partir de la acetil-CoA a la cadena creciente de un ácido graso. Este proceso requiere ATP como aporte energético y NADPH como agente reductor. Síntesis de Ácidos Grasos La vía de síntesis de ácidos grasos es muy semejante a la inversa de la -oxidación, pero presenta algunas diferencias importantes: Se realiza en el citoplasma en vez de en la mitocondria. La biosíntesis de ácidos grasos en plantas ocurre en los plastos Usa al NADPH como donador de electrones El acarreador de los grupos acilos es la Proteína Acarreadora de Acilos (ACP), en vez de la Coenzima A. Acetil-CoA carboxilasa La Acetil-CoA carboxilasa cataliza la primera etapa de la biosíntesis de los ácidos grasos y es una etapa determinante que controla la velocidad. En la ruta biosintética, la reacción de condensación se halla acoplada a la hidrólisis de ATP impulsando, por tanto, la reacción hasta completarse. Este proceso implica dos etapas: a) La carboxilación de la acetil-CoA, dependiente del ATP, por la Acetil-CoA carboxilasa para formar Malonil-CoA, b) La descarboxilación exergónica del grupo malonilo en la reacción de condensación catalizada por la Ácido graso sintasa. La síntesis de ácidos grasos utiliza a la acetil-CoA como su principal sustrato. Como el proceso es muy endergónico la acetil-CoA debe ser activada, lo cual se realiza a través de su carboxilación, convirtiéndose en malonil-CoA. El malonil-CoA se forma a partir de acetil-CoA y de bicarbonato, reacción que consume ATP y que está catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa. Como otras carboxilasas (la Piruvato y la Propionil-CoA carboxilasas) la AcetilCoA carboxilasa, utiliza a la Biotina como grupo prostético. En los mamíferos y en las aves estas dos actividades enzimáticas, así como el transportador de carboxil-biotina están contenidas en una sola cadena polipeptídica de 230 kD. En E. coli, y en los procariotes en general, estas etapas están catalizadas por subunidades separadas, conocidas como Biotina carboxilasa y transcarboxilasa, respectivamente. También en procariotes, la biotina se encuentra unida en forma de resto de biocitina a una tercera subunidad llamada proteína transportadora de la carboxil biotina. Todas ellas tienen que formar un complejo activo para que la carboxilación de la acetil-CoA pueda realizarse en este tipo de organismos Carboxilación de la acetil-CoA: BC: Biotina carboxilasa TC: Transcarboxilasa BCCP: proteína transportadora de carboxibiotina (Biotin Carboxil Carrier Protein) La biotina se encuentra unida a la proteína BCCP mediante un enlace amida con el grupo amino de la cadena lateral de una Lys. El "brazo" largo y flexible resultante, permite el movimiento de la biotina entre los centros activos de las proteína BC y TC. Las enzimas piruvato carboxilasa y propionil-CoA carboxilasa son otros ejemplos de carboxilasas dependientes de biotina, con una estructura y mecanismo análogos a los de la malonil-CoA carboxilasa. La síntesis de ácidos grasos se inicia con la carboxilación de la Acetil-CoA para formar Malonil-CoA. Éste, transferido a la ACP, será de aquí en adelante el donador activado de grupos de dos carbonos que se agregarán a la cadena creciente del ácido graso, de la misma manera que en este diagrama se muestra el primer paso de condensación entre el grupo acetilo, cedido temporalmente a la enzima Sintasa de ácidos grasos, con la Malonil-CoA Ácido Graso Sintasa · Enlos animales cada paso de la síntesis de ácido palmítico (ácido graso saturado de 16 carbonos) es catalizada por la Ácido graso Sintasa, un complejo enzimático de gran tamaño que posee todas las actividades enzimáticas necesarias. · En las bacterias y otros procariotes, la enzimas involucradas se encuentran separadas y funcionan únicamente como un complejo enzimático en donde cada producto es cedido a la enzima siguiente para proseguir con su metabolismo. · El Acetoacetil-ACP producido en la primera reacción se transforma en butirill-ACP. · La secuencia de reacciones es la inversa de la -oxidación: · reducción deshidratación hidrogenación. Estequiometría · El Butirill-ACP puede después condensarse con otra molécula de malonil-ACP. · Después de siete vueltas de este ciclo se produce palmitoilACP, el cual es siempre el producto final en este mecanismo de síntesis. Ningún intermediario es liberado por el complejo enzimático antes de formar palmitoil-ACP. · La hidrólisis del Palmitoil-ACP dará ácido palmítico que es enseguida convertido a Palmitoil-CoA. · La estequiometría de la síntesis de ácido palmítico es: · Ácidos grasos más largos, o insaturados, pueden ser producidos a partir del ácido palmítico por elongasas y desaturasas. Acetil-CoA + 7 Malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ ácido palmítico + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O Exportación de Acetil-CoA · La síntesis de ácidos grasos se realiza en el citoplasma, pero la acetil-CoA se produce en la mitocondria. Por lo tanto la acetil-CoA debe cruzar la membrana mitocondrial interna y llegar al citosol antes de poder ser utilizado en la síntesis de ácidos grasos. · Esto se realiza por medio del desvío, o lanzadera, del citrato: el citrato formado en la mitocondria difunde a través de la membrana mitocondrial al citoplasma, en donde es hidrolizado por la enzima Citrato-liasa dando acetil-CoA y oxaloacetato. Este último es reducido a malato y puede regresar a la matriz mitocondrial. · El malato puede también ser procesado por la Enzima málica y de esta manera ser utilizado para producir parte del NADPH requerido para la síntesis de ácidos grasos · El resto del NADPH requerido para la síntesis de ácidos grasos debe ser producido durante el ciclo de las pentosas fosfato. Complejo Proteico de la Acido Graso Sintasa Proteína componente Proteína portadora de acilo (ACP) Acetil-CoA-ACP transacilasa (AT) Malonil-CoA-ACP transacilasa (MT) Beta-cetoacil-ACP sintasa (KS) Beta-cetoacil-ACP reductasa (KR) Beta-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) Enoil-ACP reductasa (ER) Palmitoil tioesterasa (Tease) Actividad Transporta grupos acilo en enlace tioéster Transfiere grupos acilo desde la CoA a la ACP en un residuo de Cys de KS Transfiere el grupo malonilo desde la CoA a la ACP Condensa grupos acilo y malonilo Reduce el grupo -ceto a grupo -hidroxilo Elimina H2O del -hidroxiacil-ACP creando un doble enlace. Reduce el doble enlace formando acil-ACP saturado Liberación del palmitato. Las siglas entre paréntesis se refieren a los componentes del complejo ejemplificados en la siguiente figura que representa la estructura del dímero de la ácido graso sintasa visualization by Kosi Gramatikoff Estructura del dímero de la ácido graso sintasa Mecanismo 1) Se transfiere una molécula de acetato de la Acetil-CoA al grupo ­ SH de la ACP. Dominio 1: Acetil-CoA-ACP acetiltransacetilasa. 2) En seguida este fragmento de dos carbones es transferido a un sitio de fijación temporal, el grupo tiol del residuo de cisteína en la estructura enzimática. 3) El sitio, ahora vacante, en la ACP acepta un residuo malonato de tres carbonos de la malonil-CoA. Dominio 1: Malonil-CoA-ACP transacilasa. 4) El grupo malonil pierde el HCO3- originalmente agregado por la CoA carboxilasa, facilitando su ataque nucleofílico sobre el enlace tioéster que une el grupo acetilo al residuo de cisteína. El resultado será la formación de una unidad de cuatro carbonos unida al dominio de la ACP. La pérdida de energía libre de la descarboxilación dirige la reacción. Dominio 1: -Cetoacil-ACPSintasa. Mecanismo · Las siguientes tres reacciones convierten el grupo 3-cetoacil al correspondiente grupo acilo saturado, por medio de un par de reacciones de reducción separadas por un paso de deshidratación: 1) El grupo ceto es reducido a un grupo alcohol. Dominio 2: cetoacil-ACP-Reductasa. 2) Se suprime una molécula de agua para introducir un doble enlace entre los carbonos 2 y 3 (carbonos - y -). Dominio 2: Hidroxiacil-ACP dehidratasa. 3) Se reduce el doble enlace. Dominio 2: Enoil-ACP reductasa · Finalmente cuando el ciclo se ha repetido un número adecuado de veces para terminar con el Palmitil-CoA este es liberado por la hidrólisis del enlace tioester. Dominio 3: Tioesterasa El primer paso es la condensación de la acetil-ACP y La malonil-ACP catalizada por la enzima -Cetoacil-ACP Sintasa. Previamente la acetil-CoA ha cedido el radical acetilo para formar un enlace con la enzima condensante (KS) El resultado es la formación de acetoacetil-ACP con liberación de CO2. Aunque esta reacción es termodinámicamente desfavorable, la evolución de CO2 conduce la reacción hacia delante Redución del Acetoacetil-ACP · En este paso, la acetoacetilACP es reducida por la Cetoacil-ACP reductasa a D-3-hidroxibutiril-ACP, utilizando NADPH. · El doble enlace se reduce a un grupo hidroxilo. · Solo se forma el isómero D. Recordemos que durante la -oxidación el isomero que se forma es el L Deshidratación · En esta

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