Neurotransmisión: Tipos de Sinapsis y Neurotransmisores, Apuntes de Neurobiología

¡Descarga Neurotransmisión: Tipos de Sinapsis y Neurotransmisores y más Apuntes en PDF de Neurobiología solo en Docsity! NEUROTRANSMISIÓN Neurotransmisón y ciclo de neurotransmisores: Se entiende como neurotransmisión a la transmisión del impulso nervioso, también se denomina transmisión sináptica. Se produce en la sinapsis, término que engloba tanto a la terminal pre-sináptica y la post-sináptica como a la hendidura sináptica. A parte de estas tres estructuras hay muchos elementos neuronales y de glía que colaboran con la sinapsis. Cada célula nerviosa recibe neurotransmisores de la neurona pre-sináptica (o terminal pre-sináptica) a la neurona post-sináptica o dendrita de la segunda neurona. Este proceso puede repetirse a lo largo de varias células transmitiéndose así la señal como una onda creciente de energía. Sinapsis: Se puede considerar la base de la neurociencia el estudio de las sinapsis porque: • Las sinapsis son el mayor lugar de comunicación entre las neuronas. • Los somas, las dendritas, los axones, la glía y los vasos sanguíneos trabajan como respuesta a las sinapsis. • Cambios en las fuerzas sinápticas a lo largo de las redes neuronales del cerebro son la base del comportamiento y la cognición. • Entender la estructura sináptica, su función y sus conexiones es fundamental para entender cómo trabaja el cerebro. Descubrimiento de la sinapsis: Los principales investigadores que describieron lo que hoy conocemos como sinapsis fueron Ramón y Cajal y Golgi. Diseñaron una técnica capaz de marcar solo algunas neuronas. Esta técnica les permitió dibujar anatómicamente una neurona y no un sincitio (entendiendo la totalidad de las neuronas como un único todo). A partir de aquí describieron la presencia de contactos entre neuronas diferenciadas. El término y el concepto de sinapsis fueron establecidos por Sherrington. Controversia: La observación de sinapsis algo separadas promovió la hipótesis de la sinapsis química entre los neurofarmacólogos. Por otro lado los fisiólogos principalmente defendían la hipótesis de la sinapsis eléctrica, lo que implicaba neuronas en contacto directo. Otto Loewi fue quien aclaró los conceptos. Él sabía que la estimulación directa del corazón era capaz de disminuir la frecuencia cardíaca. Conectó una cámara con un corazón de rana con su nervio vago a otra cámara con otro corazón de rana al que le había quitado el nervio. El corazón con nervio era capaz de estimular también al corazón sin nervio. Con este experimento demostró la existencia de la sinapsis química. Con el experimento de Loewi quedó demostrada la existencia de la sinapsis química, pero no quedó excluida la existencia de la sinapsis eléctrica. Así pues se considera que existen dos tipos de sinapsis: 7 12Carolina Llorente Neurobiología Sinapsis eléctrica: La corriente fluye mediante gap junctions. Las gap junctions son canales abiertos y el impulso puede ir en ambas direcciones. Así pues las membranas pre y post- sinápticas están en íntimo contacto. La ventaja es que el impulso nervioso se propaga sin retraso. La desventaja es que no hay ningún tipo de amplificación de señal, que la apertura de los canales no se puede modular y que tan solo se pude dar un impulso excitatorio. Este tipo de neuronas evolutivamente se han quedado para hacer funciones muy específicas, son importantes para una rápida sincronización. Se ha observado este tipo de sinapsis en los astrocitos, el corazón y en cerebros en desarrollo. También se encuentra en invertebrados para promover rápidas secreciones defensivas. En cerebros humanos adultos tan solo se encuentran en el hipotálamo formando parte de la neurohipófisis. Sinapsis química: En este tipo de sinapsis hay una separación entre las membranas pre y post- sinápticas, al espacio que queda entre ellas se denomina hendidura sináptica. La gran mayoría de las neuronas presentan este tipo de sinapsis. Aun así es una sinapsis más lenta que la eléctrica porque se necesitan varios pasos para liberar el neurotransmisor y éste tiene que interaccionar con el receptor. La diferencia entre las dos sinapsis es de 0,1 msec. Puede transmitir impulsos inhibitorios o excicatorios. Al contrario que en la sinapsis eléctrica, la señal se puede modular controlando la cantidad de neurotransmisores liberados. Neurotransmisores (NT): Se puede definir como neurotransmisor a aquella sustancia que es liberada en una sinapsis por una neurona y que afecta a una neurona post-sináptica de un modo específico. Ciclo se los neurotransmisores: En las terminales pre-sinápticas de las neuronas con sinapsis químicas, hay vesículas llenas de NT. El NT entra en la terminal pre-sináptica como un precursor aminoacídico y tendrá que madurar para poder ser activo. Unos transportadores vesiculares lo acumulan en las vesículas sinápticas almacenándolo para la posterior liberación. Cuando llega el potencial de acción se libera un pico de Ca2+ intracelular que es capaz de promover la fusión de las membranas de las vesículas con la membrana de la terminal, liberando asó los NT a la hendidura. El NT se asociará a receptores específicos de la membrana post-sináptica y desencadenará la transmisión del impulso. Para inhibir o finalizar con la acción del Nt liberado se puede hacer de varios modos. Pueden degradarse los NT por acción enzimática, volver a entrar en la terminal pres-sináptica por canales pasivos, disminuir la cantidad de receptores expuestos en la membrana post-sináptica y, a veces, hará falta que los astrocitos recojan el NT del medio puesto que los enzimas no pueden degradarlos. Características que definen a un NT: 1. La síntesis tiene que ocurrir en la neurona. 2. El acúmulo de NT o de precursores se tiene que dar en la terminal pre-sináptica. 3. Se tienen se liberar los NT a la hendidura sináptica para que se unan a los receptores específicos de la membrana post-sináptica. 4. Tiene que haber un mecanismo de extracción del NT de la hendidura sináptica. 5. Una aplicación exógena de este NT tiene que producir un efecto idéntico al producido por una aplicación endógena. Hay dos grandes categorías de neurotransmisores: 7 12Carolina Llorente Neurobiología Síntesis y degradación: GABA se sintetiza a partir de glutamato. Parte del GABA liberado durante la sinapsis volverá a la célula pre-sináptica gracias a un receptor específico, GAT. Otra parte de este GABA extra entrará en los astrocitos, que también presentan un receptor GAT, donde será transformado a glutamato, que a su vez será transformado a glutamina y devuelto a la neurona pre-sináptica. De este glutamato podrá volver a formarse GABA. La Gly deriva de la serina. Tipos de receptores: Los transportadores de GABA y de GLy son transportadores dependientes de Na+. • Receptores de GABA: • Receptores ionotrópicos: Son inhibidores, canales selectivos para iones Cl-. GABAA i GABAC • Receptores metabotrópicos: Son inhibidores, activan canales selectivos para iones K+. GABAB • Receptores de Gly: Son canales de unión a ligando selectivos para el Cl -. Funcionan con un cofactor que es la vitamina B6. También son de carácter inhibitorio. GlyR. Hubo en caso clínico hace tiempo debido a que una empresa se había olvidado de incluir la VitB6 en la leche en polvo para bebés. Los bebés que se nutrían de esa leche ingresaron por ataques epilépticos. Amina biogénica: Se encuentran en el SNC y en el SNP. Muchos de los desórdenes psicológicos se deben a un déficit en su funcionamiento. Lo forman la familia de las catecolaminas (dopamina, epinefrina o adrenalina y norepinefrina o noradrenalina), la histamina y la serotonina. Catecolaminas: Se sintetizan a partir de tirosina que es un aminoácido esencial. • Dopamina: Se encuentra en el cuerpo estriado y en la sustancia nigra. Controla los movimientos y la motivación. Controla los niveles de excitación neural en muchas áreas del cerebro (córtex, lóbulo frontal). Cuando hay mucha dopamina se producen alucinaciones, paranoias, desordenes en el habla y en el movimiento, desordenes compulsivos o manías. Cuando hay poca dopamina se produce depresión, déficit de atención o párkinson. Las anfetaminas pueden unirse a las neuronas dopaminérgicas, estimular la liberación de dopamina, bloquear los lugares de recogida de la dopamina e inhibir la monoamina oxidasa (encima que degrada la dopamina que ha sido recogida) lo que lleva a la concentración de la dopamina en el espacio extracelular. • Epinefrina o Adrenalina: Se encuentra en bajos niveles en todo el cerebro. Se encuentra sobre todo en la médula, el tálamo y el hipotálamo. • Norepinefrina o Noradrenalina: Actúa como NT y como una hormona de estrés, controla partes del cerebro que controlan la atención y la respuesta a las acciones. Afecta a la respuesta de lucha o huida activando los nervios del sistema nervioso simpático que inervan directamente el corazón, haciendo que este lata más rápido, se aporte más energía y se incremente el rendimiento muscular. Se encuentra en el tallo cerebral (locus coerulus) y en los ganglios de células simpáticas. Controla los ciclos de vigilia sueño, la atención y la alimentación. Bajos niveles de noradrenalina junto con bajos niveles de dopamina puede causar trastorno por déficit de atención e 7 12Carolina Llorente Neurobiología hiperactividad. Bajos niveles de noradrenalina junto con bajos niveles de serotonina puede causar depresión. Histamina: Se encuentra en las neuronas del hipotálamo que se proyectan al cerebro y a la espina dorsal. Interviene en la excitación sexual, en la atención y en el funcionamiento del sistema vestibular. Serotonina: Modula el humor, la ansiedad, el sueño, el dolor, el apetito y la presión sanguínea. Se encuentra en las neuronas del sistema de Raphe del puente y en el telencéfalo. La serotonina se necesita a concentraciones diferentes en el SNP y en el SNC porque promueve acciones diferentes en un lugar que en el otro. La BBB evita que estas concentraciones diferentes se mezclen. Elevados niveles de serotonina pueden disminuir el apetito, se ha visto que pacientes anoréxicas tienen altos niveles de serotonina pero no se cree que sea la causa de la totalidad del problema. Elevados niveles también mejoran la atención y facilitan la actividad cerebral general. Los bajos niveles de serotonina incrementan el apetito, se ha visto que las pacientes de bulimia tienen bajos niveles de serotonina pero al igual que antes no se cree que sea la causa de la totalidad del problema. Los bajos niveles también pueden llevar a una menor actividad cerebral o a una depresión. ATP y otras porinas: Se han visto actuar también como NT. Se asocian a receptores y tienen una actión postsináptica. No cumplen con los requisitos de los NT. Todas las vesículas sinápticas contienen ATP que se cosegrega con los NT clásicos. Esta acción se ha visto en las neuronas motoras de la espina dorsal, en los ganglios sensoriales del sistema nervioso autónomo y en las neuronas del hipocampo. NT peptídicos: Muchos de los péptidos conocidos como hormonas también pueden actuar como NT. Participan en la modulación de las emociones, del dolor y en respuestas complejas al estrés. Se sintetizan y se secretan del mismo modo que en una célula no neuronal; se sintetizan como prepropéptidos, salen del Golgi en vesículas llevando los enzimas que sintetizan a lo largo del axón. Una sola vesícula puede secretar muchos NT peptídicos, también pueden cosecretarse con NT clásicos. Estos péptidos se catabolizan a aminoácidos inactivos por proteasas que normalmente se encuentran en la parte extracelular de la membrana plasmática. NT no convencionales: Son aquellos que no cumplen los 5 requisitos de los NT. Estas señales químicas se pueden considerar NT porque son reguladas por las concentraciones de Ca2+. No son convencionales porque no se almacenan en vesículas y no se secretan al medio por exocitosis. Muy a menudo ni siquiera necesitan ser secretados por la célula pre-sináptica y están asociados con la señalización retrógrada de la membrana post-sináptica. Endocanabinoides: Derivan de ácidos grasos. Los hay tanto endógenos (anandamida, 2-AG, son lípidos naturales del cerebro) como exógenos (THC, agente activo de la marihuana). Inhiben la comunicación entre la neurona post-sináptica y los inputs presinápticos. Óxido nítrico (NO): Es un gas que se produce por la acción de la enzima óxido nítrico sintasa. Es un agente muy útil para coordinar acciones de múltiples células en regiones muy localizadas. Implicado en la plasticidad sináptica. Se cree que puede ser más un segundo mensajero que un NT propiamente dicho. Su señalización es de corto alcance. Está implicado en la relajación muscular lisa, sobre todo en la erección. Es el principal componente de la viagra. Tabla resumen de los principales NT del cuerpo: Neurotransmisor Papel que tiene en el cuerpo 7 12Carolina Llorente Neurobiología Acetilcolina (Ach) NT usado por las células de la espina dorsal para controlar los músculos y por muchas neuronas del cerebro para regular la memoria. En la mayoría de casos la acetilcolina es excitadora. Dopamina Es el NT que produce los sentimientos de placer cuando es secretado por el cerebro. La dopamina tiene múltiples funciones dependiendo de la parte del cerebro en la que actúe. Normalmente es inhibidora. GABA (ácido gamma-aminobutyrico) El mayor Nt inhibitorio del cerebro. Glutamato El NT excitatorio más común del cerebro. Glicina NT usado principalmente por las neuronas de la espina dorsal. Probablemente siempre actúa como un NT inhibidor. Norepinefrina o Noradrenalina Actúa como NT y como hormona. En el SNP influye en la respuesta de lucha o huida. En el SNC, actúa como NT regulando los procesos cerebrales normales. Suele ser excitatorio pero tiene un carácter inhibitorio en unas pocas áreas del cerebro. Serotonina NT que modula muchas funciones como humor, apetito y percepción sensorial. En la espina dorsal, la serotonina es inhibitoria en las vías que transmiten el dolor. 7 12Carolina Llorente Neurobiología Besa y corre: Se da cuando recibe estimulaciones de baja frecuencia. La vesícula una vez ha liberado el NT se recicla directamente sin pasar por el endosoma gracias a la bomba de H+ que les permite sacar H+ y entrar NT. Solo durante la liberación la vesícula se mantiene unida a la membrana plasmática. Cuando acaba de liberar el NT rápidamente se desancla de la membrana y se recicla en el citosol. Movilización de vesículas: La movilización de las vesículas antes de su secreción es necesaria porque éstas vesículas se encuentran ancladas al citoesqueleto. Este anclaje impide su libre movimiento de modo que tendrán que soltarse para poder secretarse. La proteína que media le unión entre las vesículas y el citoesqueleto es la sinapsina que se encuentra en la membrana de las vesículas y hace puentes entre la vesícula y la actina. Cuando llega un potencial de acción se libera un pico de Ca2+ que activa a una kinasa CAM-KII que forforilará a la sinapsina. La sinapsina fosforilada no permite la unión de la vesícula con la actina de modo que la vesícula quedará libre. Visión molecular de las fases del ciclo vesicular: Acercamiento: Es el acercamiento de la vesícula a la membrana pre-sináptica. Las proteínas neuroxina, neurolisina y CASK se encuentran en la membrana e interactuarán con la membrana post-sináptica para crear la hendidura sináptica. • Munc 18-1: Es una proteína citoplasmática que hace de puente entre la vesícula y la neuroxina que se encuentra en la membrana plasmática. Como consecuencia de este puente se acerca la vesícula a la mamebrana. • Rab3-RIM: Tiene un efecto similar a Munc 18-1. La proteína Rab3 se encuentra en la membrana de la vesícula e interacciona con la proteína RIM que facilita la llegada de la vesícula a la membrana. Anclaje: En esta fase la vesícula se encuentra en el lugar ideal para ser anclada a la membrana plasmática de la vesícula pre-sináptica. Este anclaje vendrá determinado por la función de las proteínas SNARE. • SNARE: Se trata de proteínas que están compuestas por muchas hélices. Se encuentran en la membrana vesicular (vSNARE) y en la membrana plasmática (SNARE de membrana). Se reconocen entre ellas y giran una alrededor de otra formando una estructura entre sus hélices que recuerda a una cremallera. Con esto consiguen anclar las membranas, para que se de anclaje se necesitan los dos tipos de SNARE porque. No requieren ningún tipo de energía, este proceso ocurre de forma espontánea. Son proteínas muy abundantes que tienen isoformas en otros tejidos que también permiten otros tipos de secreciones a parte de las de los NT, como puede ser la secreción hormonal. Las SNARE también están asociadas a la regulación de los canales de Ca2+. Los cierran para que puedan disminuir los niveles de Ca2+ en el interior. La α- latratoxina se encuentra en el veneno de la viuda negra, se asocia a las neurexinas y empuja de manera masiva a las vesículas a secretarse aunque no haya ningún pico de Ca2+. Hay 3 tipos de SNARE asociados al anclaje de vesículas sinápticas: • Sintaxina: 1 hélice. Proteína transmembrana de la membrana pre-sináptica. 7 12Carolina Llorente Neurobiología • Sinaptobrevina o VAMP2: 1 hélice. Proteína transmembrana de la vesícula. La toxina botulínica y la toxina tetánica cortan la sinaprobrevina impidiendo la neurotransmisión. • SNAP-25: 2 hélices. Proteína no transmembrana que se asocia a los fosfolípidos e la membrana plasmática de la terminal pre-sináptica. • Munc 13 y Munc 18: Las proteínas SNARE están reguladas por otras proteínas. En el caso de la sintaxina es Munc 18 quien la regula. La sintaxina en reposo interacciona con Munc 18 que ayuda a mantener una estructura cerrada y no participa en la formación del complejo SNARE. Cuando se da un pico de Ca2+ en el interior celular se activa Munc 13 que libera a la sintaxina de Munc 18. La sintaxina se puede abrir e interaccionar con otras proteínas SNARE lo que permite la formación del complejo SNARE (cremallera). Fusión: Es la fase final de la fusión de la vesícula con la membrana plasmática pre-sináptica y la liberación del NT. • Sinagtotagmina: Es una proteína de la vesícula. Tiene dominios capaces de unirse a Ca2+. El dominio C2A es capaz de unirse a 3 iones de Ca2+ y el dominio C2B es capaz de unirse a 2 iones Ca2+. De modo que en total puede coordinar 5 iones Ca2+. Cuando está asociada a Ca2+ se puede asociar al complejo SNARE y a los lípidos de la membrana. Así asociada es capaz de penetrar en los lípidos de membrana. Los dominios C2A y C2B pueden formar oligómeros y ambos dominios pueden asociarse con los lípidos de membrana. • Complexina I y II: Son proteínas reguladoras de la fusión. Hay en la vesícula y en la membrana plasmática. Se une específicamente al complejo SNARE formado por las 2 proteínas. Actúa como si fuese un celo estabilizando el complejo. • Tomosina: Forma parte de los “matchbreakers” que son proteínas que rompen el complejo SNARE. Tomosina se parece estructuralmente a VAMP2. Puede formar un complejo SNARE sustituyendo a VAMP2. Evita que haya exocitosis en lugares que no tiene que haber, por ejemplo en el cono de crecimiento. Se regula por fosforilación, la kinasa que fosforila es la PKA. • Snapina: Forma parte de los “matchmakers” que son proteínas que favorecen la formación de complejos SNARE. Está regulada por fosforilación, la kinasa que fosforila es también la PKA. • NSF: Son proteínas solubles que se asocian al complejo SNARE y lo abren para que estas proteínas SNARE puedan volver a ser funcionales. No requiere ATP. Endocitosis: La endocitosis recupera la membrana de las vesículas de la membrana plasmática después de la fusión. • Clatrina: Es una proteína que tiene3 cadenas ligeras y tres cadenas pesadas, es capaz d formar una estructura única denominada triskelion. Obliga a la membrana a replegarse y a tener forma circular. 7 12Carolina Llorente Neurobiología • Ampifisina y epsina: Son proteínas adaptadoras que ayudan a formar el triskelion. También ayudan a ensamblar los triskelions individuales en una estructura mayor que recubra toda la membrana vesicular. • Dinamina: Se trata de una proteína que gira alrededor de la vesícula y la corta a nivel de cuello. Produce la separación de la vesícula de la membrana. • Sinaptojanina, HSC70 y auxilina: Son las proteínas encargadas de eliminar la clatrina una vez la vesícula ya ha sido formada. • Sinaptofisina: Se encuentra en la membrana vesicular. Es conocida porque se usa para marcar las neuronas pre-sinápticas. No se sabe que función tiene pero se ha observado su disfunción en algunas enfermedades. Se hipotetiza que pueda tener 3 funciones diferentes: • Ayudar al AG a producir vesículas. • Interacciona con SNARE pero se desacopla rápidamente. Cuando se desacopla forma un canal que ayuda a la secreción del NT. • Relacionada con la endocitosis. Clasificación de las vesículas según su NT: Hay 4 tipos de vesículas según el tipo de NT que transportan: • VMAT: Vesículas que transportan amines. • VAChT: Vesículas que transportan Ach. • VIAAT/VGAT: Vesículas que transportan aminoácidos inhibidores. • VGlut: Vesículas que transportan aminoácidos excitadores (glutamato). Enfermedades: • LEMS: Debilidad muscular. El número de vesículas que contienen la terminal pre- sináptica es menor. Se observa una reducción de los canales dependientes de calcio, no puede entrar el Calcio y no se da un pico de calcio. No hay una sinapsis correcta. Afecta al sistema inmune. • Síndrome miasténico congénito: Debilidad muscular. Afecta a la acetilcolina esterasa o a los receptores de la Ach. • Botulismo: Parálisis de los músculos periféricos. Es debido a la ingestión de Clostridium botullinum o sus esporas. Las vesículas no pueden fusionarse, no hay excitación porque la toxina corta una SNARE. • Tétanos: Se coge cuando te cortas con un metal que esté infectado con Clostridium tetani. La toxina solo entra en las neuronas inhibitorias. Hay un exceso de excitación, exceso de contracción muscular. Paraliza las sinapsis de las neuronas de la medula. 7 12Carolina Llorente Neurobiología