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8.1 INTRODUCCIÓN Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes estrechamente ligados y muy polimórficos, que fue descubierto por su implicación en el rechazo o aceptación de transplantes o injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex). Pero obviamente, su papel fisiológico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la evolución no pudo prever que una especie - la humana- se fuera a dedicar a hacer transplantes). Las moléculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en el desarrollo de las respuestas inmunes específicas, tanto la humoral como la celular: |[|Las moléculas del MHC juegan un papel esencial en el | |p|reconocimiento del antígeno por parte de los linfocitos T | |i|(tanto los coadyuvantes, TH, como los citotóxicos, TC). | |c| | |]| | |[|El juego particular de moléculas MHC de cada individuo | |p|(determinado por el conjunto de alelos de los genes MHC que | |i|posee) influye sobre el repertorio de epitopos que pueden | |c|reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de | |]|respuesta frente a los patógenos (es decir, la mayor o menor | | |susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenómenos de | | |autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotación concreta de| | |alelos del complejo MHC. | En los años 30 de este siglo, Gorer & Snell estaban estudiando los antígenos de superficie de células sanguíneas, e identificaron varios grupos de genes responsables de esos antígenos. Se percataron de que uno de esos grupos de genes, los cuales estaban estrechamente ligados, determinaban el rechazo de trasplantes entre distintos individuos no emparentados de la misma especie. Por esta razón, denominaron a estas moléculas como antígenos de histocompatibilidad, y al conjunto de genes ligados que los codificaban complejo principal de histocompatibilidad, MHC. (Snell fue premiado con el Nobel en 1980 por este descubrimiento). [pic] 8.2 ORGANIZACIÓN GENÉTICA Y HERENCIA DEL COMPLEJO MHC 8.2.1 Localización y función de las regiones MHC El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del genoma: |[|en el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre| |p|de región H-2; | |i| | |c| | |]| | |[|en la especie humana se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce | |p|como región HLA. | |i| | |c| | |]| | Aunque la organización de los genes es algo diferente en ambas especies, en las dos se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de moléculas: 1. Genes de clase I (MHC-I) : determinan glucoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC). 2. Genes de clase II (MHC-II) : determinan glucoproteínas de membrana de células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH). 3. Genes de clase III (MHC-III) : no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles inmunológicos cabe citar los genes de proteínas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF). Véase la tabla siguiente para un esquema de la organización a gran escala (en humanos) del complejo MHC (o sea, HLA). |Complejo HLA | |Clase |MHC-II |MHC-III |MHC-I | |MHC | | | | |Región |DP |DQ |DR |C4, | | | | | |C2, | | | | | |BF, | | | | | |etc.| El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, es decir, unos 4 millones de pares de bases (un 0.8% del genoma). La región HLA-I cubre unos 2.000 kb, mientras que la HLA-II supone unos 900 kb. 8.2.2 Haplotipos del MHC Los distintos loci del complejo MHC están estrechamente ligados: ello se refleja en el hecho de que p. ej., en el H-2 de ratón sólo se detecte un 0.5% de recombinación interna. En cada especie de mamífero los distintos loci del MHC son muy polimórficos; de hecho poseen la mayor variabilidad genética intraespecífica detectada en la Genética de Poblaciones. Es decir, cada locus concreto del complejo MHC posee multitud de variantes alélicas dentro de las poblaciones naturales de cada especie. Cada individuo hereda un juego de MHC del padre y otro juego de la madre, cada uno con sus distintos alelos. Cada juego completo de alelos heredado de un progenitor se denomina haplotipo. En una población natural panmíctica (es decir, en la que los cruces son al azar) los individuos de cada generación descendientes de los parentales suelen ser heterozigotos en múltiples loci del MHC. Los dos alelos de cada locus son de expresión codominante: esto significa que un individuo heterozigoto para los distintos loci del MHC expresará en sus células al mismo tiempo los dos tipos de variantes alélicas de cada locus. En laboratorio podemos lograr cepas de animales (p. ej., ratones) consanguíneas (endogámicas) que son homozigóticas para todo el complejo H- 2. (Véase la tabla para ejemplos de cepas consanguíneas de ratones). Ciertas razas consanguíneas y homozigóticas para H-2 se han denominado con superíndices, para facilitar la nomenclatura: Ejemplos: |[|el prototipo de H-2k es la raza CBA | |p| | |i| | |c| | |]| | |[|el prototipo de H-2d es la raza DBA/2 | |p| | |i| | |c| | |]| | |[|el prototipo de H-2b es la raza B10 | |p| | |i| | |c| | |]| | padre H-2b (alelos b/b) X madre H-2k (alelos k/k) ? F1 son H-2b/k (todos son heterozigotos b/k) Esta raza F1 es histocompatible con injertos (es decir acepta estos injertos) de los dos padres, ya que expresa ambos haplotipos al mismo tiempo. |[|Si cruzamos dos cepas de ratón homozigóticas distintas, todos | |p|los individuos de la generación F1 serán heterozigotos para | |i|todos los loci: | |c| | |]| | |[|En cambio, si cruzamos dos cepas no consanguíneas y | |p|heterozigóticas: | |i| | |c| | |]| | padre con alelos b/d X madre con alelos k/a ? F1 formada por los siguientes genotipos, (cada uno con 25% de probalibilidad): b/k, b/a, d/k, d/a Si a un animal de esta F1 se le injerta un tejido de cualquiera de sus padres, lo rechazará. Pero si a un animal de la F1 transplantamos un tejido de un hermano escogido al azar, tiene una probabilidad de 25% de aceptarlo. 8.2.3 Razas congénicas de ratón Como se recordará por la asignatura de Genética, se definen como congénicas aquellas razas que son genéticamente idénticas en todos los loci de su genoma, excepto en un locus o complejo génico particular. Cómo se obtienen razas congénicas de ratón que difieren en el complejo MHC (H-2): raza A: a/a X raza B: b/b ? F1: 100% son a/b a/b X a/b ? F2: ¼ a/a + ½ a/b + ¼ b/b Seleccionamos individuos b/b en base a su capacidad de rechazar injertos de la raza parental a/a. Ahora retrocruzamos un ratón b/b de la F2 con un parental a/a: parental A: a/a X F2 b/b ? F3: todos son heterozigotos a/b para el H-2 Ahora entrecruzamos h

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